Церебральный токсоплазмоз

Хотя заболеваемость церебральным токсоплазмозом в Европе с появлением АРТ существенно снизилась (Abgrall, 2001), он по-прежнему остается самой важной оппортунистической инфек­цией, поражающей ЦНС у ВИЧ-инфицированных. Сегодня церебральный токсоплазмоз обычно выявляется у больных, которые не знают о своей ВИЧ-инфекции или не находятся под постоянным медицинским наблюдением. Почти всегда он развивается в результате реактива­ции латентной инфекции Toxoplasma gondii, Внутриклеточного паразита, патогенного для птиц, млекопитающих и человека. В разных странах распространенность токсоплазмоза существенно различается (Porter, 1992).

В США она относительно низкая, а в некоторых областях Центральной Европы достигает 90%. Токсоплазма обладает тропностью к ЦНС. Поражения других органов (сердца, мышц, печени, кишечника, легких) встречаются крайне редко и обычно обнаруживаются только на вскрытии.

Церебральный токсоплазмоз — угрожающее жизни заболевание, которое с трудом поддается лечению. В тяжелых случаях остаются стойкие неврологические нарушения с тяжелой инвалидизацией (гемипарезы). Нередко из-за остаточных дефектов порог судорожной готовности пожизненно остается сниженным.

Необходимо отметить, что из-за персистирования токсоплазмы в головном мозге рецидивы возможны даже через несколько лет. В странах Запада наблюдаются некоторые отличия между клиническими случаями церебраль­ного токсоплазмоза в последние годы и в первые годы эпидемии ВИЧ-инфекции (Hoffmann, 2007). Сегодня пациенты с токсоплазмозом обычно не получают антиретровирусную терапию или какую-либо медикаментозную профилактику ОИ.

Чаще всего диагноз ВИЧ-инфекции устанавливается одновременно с диагнозом токсоплазменного энцефалита (ТЭ), и ТЭ сегодня чаще выступает в роли СПИД-индикаторного заболевания, чем до наступления эпохи ВААРТ.

Клинические проявления

Клиническая картина зависит от локализации очагов. Заболевание может развиться остро или подостро, с нарастанием симптоматики в течение нескольких дней. Основные симптомы — очаговые неврологические нарушения, включая парезы, нарушения речи и выпадение чувствительности (Porter, 1992). Нередко заболевание начинается с лихорадочного органического психосиндрома со спутанностью сознания. Нередко первым и поначалу единственным проявлением инфекции бывает эпилептический припадок. Характерный симптом, который должен навести на мысль о церебральном токсоплазмозе — головная боль на фоне лихорадки или субфебрильной температуры. Менингеальные симптомы встречаются реже. Атипичные проявления церебрального токсоплазмоза описаны у больных с синдромом восстановления иммунной системы на фоне АРТ (Ghosn, 2003). Очень редкое, но важное проявление токсоплазмоза — хориоретинит. Он протекает с нарушениями зрения, может развиться вместе с поражением головного мозга или изолированно; его необходимо дифференцировать с цитомегаловирусным ретинитом (Rodgers, 1996). Токсоплазменный хореоретинит следует лечить так же, как церебральный токсоплазмоз. Диагностика Церебральный токсоплазмоз изредка развивается при количестве лимфоцитов CD4 более 100 мкл-1; при количестве лимфоцитов CD4 более 200 мкл-1 он встречается крайне редко (Bossi, 1998). Но его следует подозревать у всех пациентов с количеством лимфоцитов CD4 менее 100 мкл-1. При появлении очаговой неврологической симптоматики, а также эпилептических припадков у пациентов с тяжелым иммунодефицитом, необходимо в течение недели выполнить КТ или МРТ головы. В этой клинической ситуации МРТ предпочтительнее, чем КТ, поскольку лучше выявляет очаги. Примерно с равной частотой выявляется либо единичный очаг, либо несколько очагов (2—5), либо множество очагов. Примерно в 9 из 10 случаев вокруг очагов об­наруживается кольцевидное контрастное усиление, которому нередко сопутствует отек. Иногда обнаруживаются кровоизлияния. Церебральный токсоплазмоз — наиболее вероятный диагноз при любых очаговых изменениях в головном мозге, выявленных методами лучевой диагностики. В дифференциальной диагностике наибольшее значение имеет «атипичный» церебральный токсоплазмоз. Чем больше очагов, тем вероятнее диагноз токсоплазмоза. Однако с помощью методов лучевой ди­агностики не всегда возможно отличить очаг токсоплазмоза от бактериального абсцесса или лимфомы ЦНС. Дифференциальный диагноз должен включать и редкие заболевания, в том числе прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, инфаркт мозга, туберкулому и криптококкому головного мозга. Также следует подумать и о заболеваниях, не связанных со СПИДом, таких как опухоли головного мозга и сосудистые заболевания. Биопсию головного мозга для уточнения диагноза выполнять необязательно. При подозрении на токсоплазмоз (по клиническим проявлениям и рентгенологической картине) сначала нужно назначить пробное лечение, при ответе на которое диагноз можно считать подтвержденным. Однако, если на фоне лечения через неделю не будет заметно клинического улучшения, и тем более, если состояние пациента ухудшится, то необходимо выполнить стереотактическую био­псию головного мозга, которая в данной клинической ситуации не только абсолютно показана, но и должна быть выполнена безотлагательно. В СМЖ обычно обнаруживается умеренный цитоз и немного повышенный уровень белка, однако, если на МРТ или КТ выявляются харак­терные изменения (несколько очагов с контрастным усилением), исследование СМЖ необя­зательно. Исследование СМЖ на токсоплазму с помощью ПЦР, по нашему опыту, себя не оправдывает, поскольку часто дает ложноотрицательные результаты. Обязательно нужно проводить серологические исследования на токсоплазмоз в динамике. IgG антитела обнаруживаются у 97% больных церебральным токсоплазмозом, поэтому при от­рицательном результате следует повторить исследование в другой лаборатории, и, если отри­цательный результат подтвердится, диагноз токсоплазмоза становится маловероятным. Ряд спе­циалистов используют высокие и нарастающие титры IgG как диагностические критерии (Derouin, 1996), однако обоснованность такого подхода не доказана. IgM выявляются редко, поэтому исследование на эти антитела обычно бесполезно. Исследование крови с помощью ПЦР также не дает адекватных результатов (см. обзор: Bretagne, 2003).

Лечение

Лечить церебральный токсоплазмоз сложно. Наиболее часто применяемые комбинации пре­паратов, как правило, эффективны (убедительных данных о формировании устойчивости к ним нет), однако, по крайней мере, у половины больных лечение приходится менять из-за побочных эффектов, в особенности аллергических реакций. Эффективность сульфадиазина и клиндами-цина примерно одинакова при одновременном назначении с пириметамином (Dannemann, 1992). Однако в одном крупном европейском исследовании сульфадиазин показался немного эффективнее, однако статистическое превосходство доказать не удалось (Katlama, 1996). Можно назначать ТМП-СМК. По результатам Кокрановского анализа, накопленные данные не позволяют установить превосходство какой-то одной схемы лечения (Dedicoat, 2006). Рекомендуется начинать пероральную антимикробную терапию с комбинации сульфадиазина и пириметамина. При аллергии к сульфаниламидам в анамнезе вместо сульфадиазина следует сразу назначить клиндамицин внутрь или внутривенно. Больным с нарушениями сознания клиндамицин назначают внутривенно (хотя бы потому, что они не способны принимать его внутрь). Однако из-за высокой частоты аллергии к сульфадиазину многие специалисты счи­тают, что этот препарат вообще применять не следует. На это можно возразить, что клиндами-цин тоже способен вызывать аллергические реакции и серьезные побочные эффекты, напри­мер, псевдомембранозный колит (который следует заподозрить в случае упорной диареи). Начиная с самой первой публикации (Leport, 1988) лечение пириметамином рекомендуется в первые дни начинать с насыщающей дозы, однако сравнительных данных, которые бы послу­жили обоснованием для такой рекомендации, нет. Дозы пириметамина, рекомендуемые в раз­ных руководствах, тоже не совпадают. Например, в США рекомендуется назначать в первый день 200 мг (а затем перейти на дозу 50—75 мг/сут в зависимости от веса тела); а во многих ев­ропейских странах в первые три дня пириметамин назначается в дозе 100 мг/сут, а затем 50 мг/сут. Необходимо отметить, что, в отличие от клиндамицина, пириметамин также активен при сохранном гематоэнцефалическом барьере, и, таким образом, в некоторых случаях он яв­ляется единственным активным препаратом. Из-за миелотоксичности сульфаниламидов и пириметамина, блокирующего фолатредуктазу, которая превращает фолиевую кислоту в фолинат, с самого начала лечения необходимо назна­чить фолинат кальция (к сожалению, препарат стоит дорого). Фолиевая кислота стоит дешево, но не эффективна, так как в присутствии пириметамина не может превратиться в фолинат (Luft, 2000). Хорошие результаты также были получены при внутривенном введении ТМП-СМК в тех же дозах, что и для лечения пневмоцистной пневмонии (Canessa, 1992). По крайней мере в двух рандомизированных исследованиях с участием пациентов с токсоплазменным хориоретинитом или энцефалитом было доказано, что эффективность ТМП-СМК сравнима с эффективностью сульфадиазина с пириметамином (Torre, 1998; Soheilien, 2005). При аллергии или непереноси­мости сульфаниламидов и клиндамицина можно использовать атоваквон с пириметамином (Chirgwin, 2002). В качестве схемы резерва можно применять также комбинацию азитромицина с пириметамином (Bosch-Driessen, 2002), однако данных о ее эффективности очень мало. Длительность лечения составляет не менее 4 недель, лучше 6 недель, а при использовании менее активных резервных схем терапии — и дольше. Эффективность лечения в первые 14 дней оце­нивается клинически. Часто состояние пациента улучшается уже в первые дни лечения. Если состояние пациента не улучшилось или даже ухудшилось через 2 недели после начала лечения, то, скорее всего, у него нет токсоплазмоза. В этом случае необходимо пересмотреть диагноз и организовать проведение срочной биопсии мозга. В такой ситуации замена схемы лечения ток-соплазмоза нецелесообразна и приведет только к потере драгоценного времени. Как можно скорее необходимо начать антиретровирусную терапию. Не следует включать в схему АРТ препараты, часто вызывающие аллергические реакции, такие, как ННИОТ. При от­сутствии возможности HLA-типирования от применения абакавира также следует воздер­жаться. Контрольную МРТ выполняют пациентам в стабильном клиническом состоянии и не раньше, чем через 2 недели от начала лечения. Регрессия очагов зачастую становится заметной лишь через 4 недели. При повышении внутричерепного давления или выраженном отеке мозга назначают глюкокортикостероиды (дексаметазон 8 мг каждые 6—8 ч). В связи с риском развития аспергиллеза глюкокортикостероиды назначают на коротк