Роль hla-g в ангиогенезе ранней плаценты

ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В. И. Кулакова» Минздравсоцразвития Москва, Россия

Углубленное изучение ангиогенеза в нор­мальной плаценте и при патологии привело исследователей к единому мнению, что основой успешной беременности, помимо полноценного эмбриона и рецептивного эндометрия, явля­ется правильное развитие плаценты, играю­щей важнейшую роль не только в обеспечении маточно-плацентарного кровотока, но и в созда­нии долгосрочной локальной и системной имму-нотолерантности для предотвращения гибели наполовину чужеродного эмбриона. Особое внимание в формировании локальной и систем­ной иммуносупрессии при беременности уде­ляется молекуле HLA-G. Это, так называемый, неклассический человеческий антиген HLA Ib класса, экспрессируемый клетками трофобласта. В последнее время растворимые изоформы при­влекают к себе все большее внимание ученых, так как их уровень может быть диагностически значимым для таких осложнений беременности, связанных с неполноценной инвазией трофобла-ста, как спонтанный выкидыш и преэклампсия. HLA-G был обнаружен в некоторых бластоци-стах, что указывает на возможную его роль в про­цессе имплантации, а уровень экспрессии может отражать имплантационный потенциал IVF-эмбрионов. HLA-G - почти мономорфный анти­ген и имеет ограниченный образец экспрессии гена. Тем не менее, полиморфизм, описанный в регуляторных участках гена HLA-G, может иметь функциональное значение в экспрессии HLA-G. Природа этого антигена и его распространение в тканях указывает на возможную ключевую роль в предотвращении отторжения трофобласта, как чужеродной субстанции, материнской иммунной системой. Существование растворимых форм расширяет потенциал HLA-G: он может действо­вать локально, между вневорсинчатым цитотро-фобластом и клетками иммунной системы матери в децидуальной оболочке, а также проникать в материнский кровоток и действовать системно, регулируя иммунные ответы. Несмотря на то, что растворимая форма HLA-G (sHLA-G) обна­ружена в периферической крови беременных женщин на самых ранних этапах, его уровни не отличались от таковых у женщин, находящихся в преовуляторном периоде.

Таким образом, можно сделать вывод, что sHLA-G является преимущественно материн­ским и, возможно, продуцируется активирован­ными моноцитами. Кроме того, sHLA-G также присутствует и в кровотоке мужчин. Источники sHLA-G не имеют прогностического значения, но сведения о них имеют важное значение для понимания биологии HLA-G и роли в регуляции репродуктивной функции.

Выявлена роль HLA-G в возникновении определенных осложнений беременности, осно­ванных на иммунологическом сбое, таких как преэклампсия и случаи спонтанных репродук­тивных потерь, а также генетической предрас­положенности к ним. В опытных исследованиях было показано, что у 100% женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре имело место уменьшение в сыворотке крови sHLA-G по сравнению с контрольной группой здоровых беременных. Концентрация sHLA-G в сыво­ротке женщин с привычным невынашиванием беременности в преовуляторный период была значительно ниже, чем средний уровень sHLA-G у женщин с нормальными родами в анамнезе. Тем не менее, снижение экспрессии этого анти­гена может быть следствием, а не причиной осложнений беременности. Количество носите­лей генотипов HLA-G 01013 и 0106N было выше в группе имевших повторные выкидыши (15%), чем в парах с последующими успешными бере­менностями (2%). ДНК-анализ 60 нормальных плацент, 140 хорионов при выкидышах, 36 пла­цент женщин с преэклампсией и 34 плацент жен­щин с внутриутробной гипоксией плода показал высокую частоту аллеля HLA-G 0106 (21,2%) среди преэкламптических плацент по сравне­нию с распространением этого аллеля в группе нормальных плацент (6%). Присутствие 14-bp последовательности было значительно в группе с преэклампсией (62%) по сравнению с кон­трольной группой (34,5%), что может являться маркером этого осложнения беременности.

Все вышесказанное доказывает роль HLA-G в подавлении иммунного ответа и формирова­нии долгосрочной иммунной толерантности, путем торможения цитотоксического ответа Т-лимфоцитов и функции NK-клеток. Кроме того, антигенпрезентирующие клетки, образованные вместе с HLA-G могут предотвратить пролифе­рацию CD4+ Т-клетками. Наконец, экспрессия растворимого sHLA-G, по-видимому, способна индуцировать CD8+ Т-клеточный апоптоз через Fas/FasL путь. Способность HLA-G активировать NK-клетки, основного источника ангиогенных факторов, указывает на возможную роль этого антигена в ангиогенезе ранней плаценты.

Таким образом, вышеописанные процессы представляют собой систему сложных иммунно-генетических реакций и взаимодействий, спо­собствующих созданию благоприятных усло­вий для роста и развития эмбриона и плода ещё до беременности. И можно предположить, что нарушения, возникающие на разных уровнях регуляции этой системы, в т. ч. и на преимплан-тационном, приводят к различным акушерским осложнениям, диапазон которых варьирует от ранних репродуктивных потерь до антенаталь­ной гибели плода.