Механизм действия и эффективность

Протеаза ВИЧ расщепляет полипротеин вируса Gag-Pol на отдельные функциональные белки. При блокировании протеазы нарушается протеолитический сплайсинг белков, в результате чего образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки. Первые ИП появи­лись в начале 1990-х годов, когда стало известно строение протеазы ВИЧ. Были созданы веще­ства, которые обладают большим сродством к активному центру протеазы ВИЧ (Youle, 2007). В 1995 году ингибиторы протеазы совершили революцию в лечении ВИЧ-инфекции. Клини­ческая эффективность индинавира, ритонавира и саквинавира была подтверждена результатами по крайней мере трех крупных клинических исследований с оценкой клинических исходов (Hammer, 1997; Cameron, 1998; Stellbrink, 2000). Хотя ИП часто критикуют за нередко большое количество таблеток на один прием и побочные эффекты (см. ниже), они остаются важными компонентами схем АРТ. С расширением знаний о токсическом действии НИОТ на митохонд­рии и появлением простых в применении ИП эта группа антиретровирусных препаратов всту­пила в своего рода эпоху возрождения — сейчас изучаются даже схемы АРТ, состоящие исклю­чительно из ИП. Как и в случае с ННИОТ, фармацевтические компании, конкурируя друг с другом, поначалу стремились выяснить, какой же ИП эффективнее остальных. Полученные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что различия между препаратами не столь велики, чтобы пол­ностью дискредитировать какой-либо конкретный препарат этой группы, однако на сегодняш­ний день из применения были выведены два препарата: саквинавир в твердых желатиновых капсулах (Фортоваза®) и ампренавир (Агенераза®). Кроме того, отказались от применения ри-тонавира в качестве самостоятельного ИП. Усиленные ИП, по-видимому, эффективнее, чем не усиленные ритонавиром (см. ниже). Помимо того, что все ИП оказывают побочное действие на ЖКТ и требуют приема большого числа таблеток, при длительном применении они все вызывают липодистрофию и нарушения липидного обмена разной степени тяжести (Nolan, 2003). Кроме того, они вступают в лекарст­венные взаимодействия, порой весьма значимые при применении усиленных ритонавиром ИП. Сообщалось также о том, что ИП вызывают нарушения ритма сердца (Anson, 2005) и нарушения половой функции (Schrooten, 2001), хотя эти данные оспариваются (Lallemand, 2002). Все ИП подавляют активность изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (CYP3A4) и вступают во взаимодействия с множеством лекарственных препаратов (см. главу 32 «Лекарственные взаи­модействия»). Самым сильным ингибитором CYP3A4 является ритонавир, самым слабым, по-видимому, — саквинавир. У ингибиторов протеазы высокая степень перекрестной резистент­ности, о которой сообщалось еще до появления ИП на рынке (Condra, 1995). Сейчас на рынке появились два ИП второго поколения — дарунавир и типранавир, сохраняющие свою эффек­тивность даже при наличии у вируса нескольких мутаций резистентности к ИП.