Вопросы такой интенсивной общей терапии перитонита подробно освещены в специальной медицинской литературе. Среди местных лечебных мероприятий существенную роль, как и при любых гнойно-полостных процессах, мы отводим принудительной эвакуации образующегося экссудата. Целесообразно периодическое введение по дренажам раствора антибиотиков, который аспирируют после достаточно длительной экспозиции. Одно из таких вливаний можно дополнить добавлением водорастворимого контраста для последующего рентгенологического контроля эффективности аспирации. При желании по аспирационно-промывным дренажам можно проводить промывание специальными растворами по типу брюшного диализа. Что касается программируемых санаций брюшной полости и лапаростомии, то чрезмерное увлечение ими хирургов постепенно должно проходить.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (нниот)
Механизм действия и эффективность
Первые описания ННИОТ появились в 1990 году. Действие ННИОТ, как и НИОТ, направлено на обратную транскриптазу ВИЧ. Но, в отличие от НИОТ, препараты этой группы не выступают в качестве дефектного строительного материала, а напрямую и неконкурентно связываются с обратной транскриптазой вблизи участка связывания субстрата (нуклеозидов). В результате образования комплекса с ННИОТ субстратсвязывающий участок обратной транскриптазы перекрывается, в результате фермент связывается с меньшим числом нуклеозидов и процесс полимеризации существенно замедляется. В отличие от НИОТ, ННИОТ не требуется превращение в активный метаболит внутри клетки. Три ННИОТ — невирапин, делавирдин и эфавиренз — появились в 1996—1998 годах. Хотя результаты клинических исследований, в том числе ACTG 241 и INCAS, продемонстрировали, что схемы из трех препаратов намного превосходят по эффективности схемы из двух НИОТ (D'Aquila, 1996; Raboud, 1999; Conway, 2000), внедрение ННИОТ в клиническую практику не сопровождалось энтузиазмом, и эта группа антиретровирусных препаратов не привлекла такого внимания прессы, как ИП. Столь прохладное отношение к ННИОТ было обусловлено тем, что, по данным первых наблюдений, функциональная монотерапия ННИОТ (т. е. добавление ННИОТ к неэффективной схеме терапии) не оказывала практически никакого эффекта. Кроме того, сразу врачи столкнулись с серьезной проблемой — формированием резистентности вируса к ННИОТ Оказалось, что не только риск формирования резистентности очень высок, но и развивается она очень быстро, при этом практически во всех случаях формируется перекрестная резистентность — ко всем препаратам данной группы. Важно помнить, что промедление с заменой препарата при недостаточно подавленной вирусной нагрузке почти наверняка приведет к устойчивости ко всем ННИОТ. Для того, чтобы вычеркнуть из списка вариантов лечения целую группу анти-ретровирусных препаратов, достаточно появления одной точечной мутации в положении 103 (K103N) гидрофобного участка связывания. Сегодня описаны случаи формирования резистентности к ННИОТ даже у женщин, однократно принимавших невирапин во время родов с целью профилактики передачи ВИЧ ребенку (Eshleman, 2002). По результатам крупных исследований, частота мутаций резистентности к ННИОТ после однократного приема невирапина с целью перинатальной монопрофилактики передачи ВИЧ от матери ребенку колеблется от 14% до внушающих тревогу 65% (Cunningham, 2002; Jourdain, 2004; Johnson, 2005). Возможно, условия для формирования резистентности вируса создаются благодаря длительному периоду полувыведения ННИОТ (Muro, 2005). Поэтому, если планируется прекращение или прерывание схемы АРТ, прием ННИОТ следует всегда прекращать за несколько дней до прекращения приема остальных входящих в схему АРТ антиретровирусных препаратов (см. раздел о прерывании антиретровирусной терапии). Благодаря быстрому развитию резистентности увеличивается частота передачи резистентных штаммов ВИЧ: в Европе в 2001—2002 годах у пациентов с острой ВИЧ-инфекцией почти в 10% случаев обнаруживались резистентные штаммы ВИЧ (Wensing, 2005). При наличии резистентности вируса к одному ННИОТ бессмысленно начинать или продолжать терапию ННИОТ, поскольку такое лечение будет как вирусологически, так и иммунологически неэффективным (Picketty, 2004), поскольку мутации резистентности к ННИОТ существенно не снижают репликативную способность вируса в отличие от некоторых мутаций резистентности к ИП или НИОТ. Несмотря на проблемы, связанные с формированием резистентности, результаты как рандомизированных, так и крупных когортных исследований продемонстрировали чрезвычайно высокую эффективность схем АРТ, включающих ННИОТ и нуклеозидные аналоги. По способности восстанавливать иммунную систему и подавлять вирусную нагрузку у ранее не получавших АРТ пациентов ННИОТ по крайней мере не уступают ИП, а в некоторых случаях превосходят их (Staszewski, 1999; Torre, 2001; Podzamczer, 2002; Robbins, 2003). Результаты таких исследований, как ACTG 5192 и FIRST, по-видимому, подтверждают превосходство ННИОТ над ИП (MacArthur, 2006; Riddler, 2008). Однако при лечении пациентов, ранее получавших АРТ, ННИОТ, по-видимому, менее эффективны, чем ИП (Yazdanpanah, 2004). Тем не менее, простой режим приема и в целом хорошая переносимость позволили схемам АРТ, включающим невирапин и эфавиренз, занять важное место среди остальных схем АРТ, порой им даже отдается предпочтение по сравнению со схемами с ИП. Во многих рандомизированных исследованиях последних лет удалось показать, что при уже достигнутом хорошем вирусологическом эффекте ИП в
схеме АРТ можно заменить на ННИОТ без вреда для пациента. Более того, после перехода на ННИОТ вирусологический ответ на терапию иногда был даже более выраженным, чем при продолжении лечения прежней схемой с ИП (см. также разделы о замене схемы АРТ в главе 6). Метаболизм эфавиренза и невирапина осуществляется изоферментами цитохрома P450 (Miller, 1997). Невирапин их активирует, а эфавиренз как активирует, так и подавляет. Применение эфавиренза вместе с саквинавиром либо лопинавиром чревато выраженными лекарственными взаимодействиями, что требует тщательной коррекции (подбора) доз этих препаратов. На сегодняшний день ни в одном исследовании не удалось доказать превосходство какого-то одного ННИОТ над остальными. В то время как делавирдин по совокупности разных причин практически больше не используется (см. ниже), невирапин и эфавиренз в большинстве стран считаются равнозначными. В когортных исследованиях последних лет выявлено некоторое преимущество эфавиренза (Phillips, 2001; Cozzi-Lepri, 2002; van den Berg, 2008), но ценность их результатов невелика, поскольку проводились они на слишком разнородных группах пациентов. Как бы то ни было, можно смело утверждать, что разница между эфавирензом и невира-пином — особенно у ранее не получавших АРТ — невелика. По крайней мере, проведенное в Испании пилотное рандомизированное клиническое исследование SENC не выявило существенных различий между этими препаратами при применении у ранее не получавших АРТ пациентов (Nunez, 2002). Исследование 2NN («Двойное исследование ННИОТ») стало первым крупным рандомизированным сравнительным клиническим исследованием невирапина и эфавиренза (Van Leth, 2004). В общей сложности в нем участвовали 1216 пациентов, которые получали d4T+3TC в качестве базовой комбинации НИОТ и либо невирапин по 400 мг один раз в сутки, либо невира-пин по 200 мг два раза в сутки, либо эфавиренз по 600 мг один раз в сутки, либо эфавиренз по 800 мг один раз в сутки + невирапин по 400 мг один раз в сутки. Единственным значимым различием в вирусологической эффективности оказалось преимущество эфавиренза по сравнению с комбинацией двух ННИОТ, которое в основном объяснялось более высокой токсичностью последней схемы. В группе, получавшей невирапин в дозе 400 мг один раз в сутки, признаки тяжелой гепатотоксичности встречались чаще, чем в группе, получавшей эфавиренз. С другой стороны, у пациентов, получавших невирапин без эфавиренза, наблюдались менее выраженные нарушения липидного профиля. При углубленном анализе данных исследования 2NN было обнаружено, что проявления гепатотоксичности у пациентов, получавших невирапин один раз в сутки, выявлялись только у пациентов одной клиники в Таиланде (Storfer, 2005). В проведенном позже рандомизированном исследовании не было зарегистрировано повышения риска гепатотоксичности у пациентов, получавших невирапин один раз в сутки (Podzamczer, 2008). Углубленный анализ данных исследования FIRST не выявил различий в эффективности неви-рапина и эфавиренза (van den Berg, 2008). Исследования 2NN, FIRST, а также исследования замены схемы АРТ, например, испанское исследование Nefa (Martinez, 2003), показали, что при выборе ННИОТ следует прежде всего учитывать специфические побочные эффекты каждого препарата (см. ниже). Кроме того, необходимо принимать во внимание индивидуальные особенности пациента (Sheran, 2005). В 2008 году в США и Европе был одобрен к применению этравирин, ННИОТ второго поколения. Теперь появилась новая возможность лечения пациентов, у которых вирус приобрел мутацию K103N — знаменитую мутацию резистентности к ННИОТ
Лапаростомия
В отечественной литературе при использовании «программируемых» релапаротомий при перитоните утвердился термин «лапаростомия», В то же время, лаже при наложении застежки-молнии неправильно говорить о стоме или стомии, так как это «ушитая стома». Термин следовало бы сохранить лишь за методом истинного открытого ведения брюшной полости, при котором, действительно, временно создается лапаростома. Программируемая релапаротомия, выполненная без острой клинической необходимости, небезразлична для больного, как и любая дополнительная травма. Метод «открытого живота» (лапаростома) с массивным тампонированием марлей был предложен в конце XIX века Микуличем, но в дальнейшем не получил широкого распространения вплоть до второй половины XX столетия. Вместе с тем, как отметили, в частности, Levi с соавторами (1981), методы открытого ведения живота (которыми они широко пользовались в 1969-1976 голах) существенно облегчают состояние больного в первые дни после операции, но не столь существенно сказываются на количестве выздоравливающих. Многие авторы в настоящее время объединяют под термином «лапаростомия» неодинаковые методики, включая в это понятие также и способы с временным зашиванием лапаротомной раны, что, строго говоря, не является «стомой».
Ушивание лапаротомной раны
Тот или иной вариант завершающего этапа операции во многом зависит от локальных условий у каждого конкретного больного, личного опыта хирурга и его клинической школы. В случаях, когда в условиях перитонита состояние брюшной полости и ее рациональное дренирование позволяют зашить лапаратомную рану (без планирования сана-ционной релапаротомии), мы предпочитаем, прикрыв кишечные петли большим сальником, помещать вдоль всей раны сквозную перфорированную дренажную трубку для осуществления по ней постоянных аспирации с промыванием в послеоперационном периоде. Не ушивая брюшину, наложить поверх сквозной трубки швы (монофила-ментной нитью) раздельно на мышечно-апоневротичес-кий слой и на кожу с подкожной клетчаткой. В условиях инфицированное жение швов на брюшину и затем на мышечно-апоневротический слой, как это делается при «чистых» брюшных операциях, способно приводить к развитию нагноения в инфицированной и разобщенной с арющои полостью предбрюшинной клетчатке, которая несравненно хуже справляется с инфекцией, чем брюшина Нагноение, возникшее в изолированной предбрюшинной клетчатке, затем распространяется на мышечно-апоиевротиче-ский слой и полкожную клетчатку, При тяжелом распространенном гнойном перитоните используем другой, менее привычный для хирургов, способ шпишия лаиаротомиой раны, Нами предложен и после успешной клинической апробации затишен авторским свидетельством (№ 950337, приоритет от 9 декабря 19X0 г) способ лечения нагноившихся ран различной глубины и локализации, заключающийся в герметичном зашивании изолированно только кожных краев раны над сквозным перфорированным дренажом (превращая гнойную рану в подобие дренированного абсцесса) с последующим проведением аспирационно-промывного лечения.
Дренирование брюшной полости
Мы не являемся сторонниками ни истинного открытого веления брюшной полости при перитоните, ни обязательных «запрограммированных» лапаротомий, считая, что в большинстве случаев вполне достаточным оказывается принудительная эвакуация образующегося экссудата по адекватно установленным в брюшной полости, аспираци-онно-иромывным дцеда^ам. В дополнение к основным дренажам, устанавливаемым при лечении ^сформированных кишечных свищей (см. соответствующие разделы), при разлитом гнойном перитоните считаем необходимым проводить неприсасьжающисся трубки той или иной конструкции.
Устранение источника перитонита
Самой частой причиной развития разлитого гнойного перитонита является нарушение целостности кишечной стенки, то есть несформированные кишечные свищи, открывающиеся в брюшную полость. Различные варианты хирургической тактики при устранении этих источников перитонита описаны нами в предыдущих разделах книги.
Санация (промывание) брюшной полости
К настоящему времени интраоперационное промывание брюшной полости при разлитом гнойном перитоните стало общепризнанным]мероприятием. Для этой цели предложены 7йзн6о6р1Ш|бгососгава стерильные растворы с добавлением антибиотиков и антисептиков. Обычно указывают, что для полноценного промывания брюшной полости требуется 8-10 литров раствора и более. Однако при таких объемах «лечебных» промывных растворов, быстро удаляемых из брюшной полости, неоправданно расходуется большое количество дорогостоящих «добавок», кратковременный контакт которых с брюшиной практически не имеет никакого знамения. Противомикробное действие антибиотиков и антисептиков, входящих в состав раствора, в этих случаях проявляется, в основном, уже в системе городской канализации. Вместе с тем, в очень многих операционных блоках в достаточных количествах отсутствует даже обычный стерильный физиологический раствор. На самом деле отечественные практические хирурга редко расходуют больше 2-2,5 литров (4-5 флаконов) раствора, записывая в протоколе операции, что «брюшная полость промыта в конце операции большим количеством раствора фурациллина». Санация брюшины при этом оказывается недостаточной. При разлитом гнойном перитоните, особенно каловом, брюшная полостьпредельно загрязнена. Мы настаиваем, что в таких экстремальных условиях, когда отсутствуют стерильные растворы для промывания брюшной полости, следует пользоваться обычной водопроводной водой, обеззараженной кипячением. Если при экстренной операции не остается вре- мени на кипячение воды с ее последующим охлаждением до температуры тела, следует использовать необеззараженную воду, подогрев ее до необходимой температуры добавлением кипятка. К воде целесообразно добаатять расчетное количество гипертонического раствора хлористого натрия для получения слабо выраженного осмотического эффекта. После тщательного обильного промывания брюшной полости водопроводной водой (с возможно более полным удалением пластов фибрина) в качестве последних порций нужно использовать тот или иной стерильный раствор, в частности 0,06% раствор гипохлорида натрия. Вопрос о промывании брюшины простой водопроводной водой не нов. Еще с середины позапрошлого столетия (в 70-х годах XIX века) английский гинеколог Лаусон Тэйт (Lawson Tait) промывал при внутрибрюшных операциях брюшную полость и лапаротомную рану обычной водопроводной водой, слегка подогревая ее добавлением кипятка. При 139 внутрибрюшных гинекологических операциях без использования каких-либо дополнительных приемов антисептики и асептики (за исключением промывания хирургических инструментов во время операции в проточной водопроводной воде) он не имел ни одного летального исхода. Таким образом, простая водопроводная вода ни только не причинила какого-либо вреда, но. наоборот, обеспечила прекрасный асептический эффект. Л. Л. Левшин (1888). комментируя результаты Лаусона Тэйта, подчеркивал, что тот оперировал в далеко не идеальных условиях непосредственно в комнатах, где лежали больные, в маленькой частной больничке, размещавшейся возле фабричного квартала Бирменгема. Мы столь подробно остановились на этом вопросе, так как неоднократно видели недоумение и даже испуг на лицах хирургов, которым советовали отмыть брюшную полость от калового содержимого московской водопроводной водой. Между прочим, как указывает В. Я Шлапоберский (1958), — «Первая лапаротомия при поставленном диагнозе перитонита была произведена Л. Тэйтом в 1879 г. с благополучным результатом». Это было за 2 года до выполнения А. И. Шмидтом в Росссии второй в мире подобной операции.
Опорожнение и промывание просвета кишечника
При разлитом перитоните всегда развивается парез желудочно-кишечного тракта, переходящий в дальнейшем в паралитическую кишечную непроходимость с перерастяжением раздутых кишечных петель. В просвете перерастянутого кишечника на фоне стаза, резкого нарушения микроциркуляции в отечной кишечной стенке бурно развивается микрофлора, вызывающая вторичное инфицирование брюшной полости, бактериемию, токсемию. Таким образом, при перитоните приходится лечить два наслаивающихся друг на друга грозных заболевания: сам перитонит и тяжелую кишечную непроходимость.
Неэффективные и не рекомендуемые базовые комбинации ниот
Необходимо отметить, что большинство упоминавшихся выше клинических исследований проводились с участием пациентов, ранее не получавших АРТ. При лечении пациентов, уже получавших АРТ, может потребоваться или оказаться целесообразным применение других базовых комбинаций НИОТ вследствие сформировавшейся резистентности вируса или известной непереносимости пациентом конкретных препаратов. Тем не менее, есть комбинации НИОТ, которые лучше не назначать. Во многих новых руководствах по АРТ рекомендуется избегать назначения прежде весьма популярной комбинации d4T+ddI.
Отдельные ниот: особенности и недостатки
Абакавир (ABC, Зиаген®) Является аналогом гуанозина. Результаты исследований эффективности монотерапии абакавиром показали, что за четыре недели абакавир способен снизить вирусную нагрузку примерно на 1,4 lg (приблизительно в 25 раз), однако к нему быстро развивается устойчивость (Harrigan, 2000). В результате внутриклеточного фосфорилирования абакавир превращается в карбовира трифосфат — метаболит с продолжительным периодом полувыведения (Harris, 2002). В октябре 2004 года, после завершения крупных исследований, абакавир был официально одобрен для приема раз в сутки (Clumeck, 2004; Moyle, 2005; Sosa, 2005).
Лечение острой сердечной недостаточности
Какие цели должен преследовать врач при лечении ОСН? В первую очередь необходимо помнить, что ОСН является жизнеуг-рожающим состоянием, которое требует неотложной медицинской помощи. Несвоевременное и неадекватное лечение неминуемо ведет к смерти.
[Read more...]