Процесс проникновения ВИЧ в лимфоцит CD4 состоит из трех основных этапов: 1. присоединение белка наружной оболочки ВИЧ gp120 к рецептору CD4 (этап «присоедине­ния» — мишень для ингибиторов присоединения); 2. связывание с корецепторами (мишень для блокаторов корецепторов) с помощью конформа-ционных изменений; и, наконец, 3. слияние вируса и клетки (мишень для ингибиторов слияния).

[Read more...]

В 2008 году был одобрен к применению первый ННИОТ второго поколения — этравирин. Вдох­новленные этим успехом, многие фармацевтические компании сейчас работают над созданием новых ННИОТ. Рилпивирин (RPV, раньше TMC 278) Впервые появился в феврале 2005 года. Как и этравирин, он представляет собой диарилпиримидиновый ННИОТ (Janssen, 2005).

[Read more...]

Поскольку разработка дексельвуцитабина (реверсета) потерпела неудачу, в настоящее время маловероятно, что на фармацевтическом рынке в ближайшем будущем появятся новые нук-леозидные аналоги. Задача создания НИОТ, обладающего активностью против резистентных к НИОТ вирусов и в то же время оказывающего меньший токсический эффект на митохондрии, представляется крайне сложной. Амдоксовир (DAPD) — новый НИОТ, аналог гуанозина, который в организме превращается в высокоактивный метаболит диоксолангуанозин (DXG). Амдоксовир обладает хорошей актив­ностью против штаммов ВИЧ, резистентных к AZT/3TC, и против вируса гепатита В (Corbett, 2001).

[Read more...]

За последние несколько лет были одобрены к применению четыре важных новых препарата: дарунавир (ИП), этравирин (ННИОТ), ралтегравир (ингибитор интегразы) и маравирок (бло-катор рецепторов CCR5). Сейчас почти всем ВИЧ-инфицированным можно подобрать виру­сологически эффективную схему АРТ, даже при множественной лекарственной устойчивости вируса. Больше нет пациентов, которым нельзя помочь. Однако, несмотря на значительные ус­пехи, достигнутые за последние годы, острая потребность в новых препаратах не уменьшилась.

[Read more...]

Механизм действия

Интеграза, наряду с обратной транскриптазой и протеазой, входит в число трех ключевых фер­ментов ВИЧ, обеспечивающих жизненный цикл ВИЧ. Этот фермент участвует во встраивании провирусной ДНК в геном клетки-хозяина и необходим для репликации ВИЧ (Nair, 2002). Не­обходимо отметить, что в человеческих клетках нет интегразы, поэтому представляется воз­можным селективное ингибирование этого фермента (без побочных эффектов). Ингибиторы интегразы иногда ошибочно относят к ингибиторам проникновения. Однако они не препят­ствуют проникновению вируса в клетку. В процессе встраивания провирусной ДНК в геном клетки-мишени можно выделить по мень­шей мере четыре важных этапа (подробнее см. в публикациях Pommier, 2005, Lataillade, 2006). Теоретически с помощью ингибиторов интегразы можно заблокировать все эти этапы. Краткие описания этих этапов: 1. Связывание Фермента интегразы с субстратом — провирусной ДНК — в цитоплазме. В ре­зультате образуется стабильный комплекс «провирусная ДНК—интеграза» (прединтеграцион-ный комплекс, ПИК). Этот этап можно заблокировать при помощи ингибиторов связывания, например, пиранодипиримидинов. 2. З'-процессинг. Интеграза отщепляет по динуклеотиду GT на 3'-конце каждой цепи прови­русной ДНК, образуя новые 3'-гидроксильные концы в прединтеграционном комплексе.

[Read more...]